Tekrarlayan Tüp Bebek Başarısızlıklarında Nedenler Recurren Implantation Failure (RIF)
Tüp bebek tedavilerinde; yenilikçi tedavi modalitelerine, teknolojik inovasyonlara ve preimplantasyon genetik taramadaki kapsamlı embriyonik tarama yapan platformlara(array-SNP,komplex PCR) rağmen 3 tüp bebek tedavi siklusundan birinde sağlıklı gebelik elde edilebilmektedir. Bu durum tedavi gören çiftlerde psikolojik olarak dağılmaya yol açmaktadır.
RIF proçesi mekanizma olarak tekrarlayan gebelik kayıplarından farklıdır. ASRM, 20.haftaya kadar 2 yada daha fazla gebelik kaybını tekrarlayıcı gebelik kaybı olarak kabul ederken, EHSRE sınırı 24.gebelik haftası olarak kabul etmekte ve biokimyasal gebelik kayıplarını da bu gruba almaktadır.Kadınların yaklaşık %5 i tekrarlayıcı gebelik kaybı yaşamakta olup bunların da %75 i implantasyon başarısızlığından kaynaklanmaktadır.
Bu yazıdaki amaç, tüp bebek tedavisi gören hastalarda biokimyasal gebelik ve RIF ile ilişkili durumların güncel bilgile ışığında gözden geçirilmesidir.
İmplantasyon başarısızlığı
İmplantasyon başarısızlığı hem tüp bebek tedavisi gören hemde doğal siklusta gebe kalmayı deneyen hastalar için geçerlidir. İmplantasyon başarısızlığı; hiç bir betaHCG ile konfieme edilememiş, ultrason ile kesenin görülemediği durumları ifade etmek için kullanılır. RIF; sadece tedavi altındaki tüp bebek hastaları için kullanılabilir.RIF için spesifik tanımlama yoktur. Orvieto, üç tüp bebek siklusundaki başarıslık olarak tanımlarken bazı araştırmacılarda 4-10 arası iyi kaliteli embrio transferine rağmen gebelik elde edilememesi olarak tanımlamışlardır.
Biokimyasal gebelik
Biokimyasal gebelik görülme sıklığı %8-33 arasında değişmektedir. Biokimyasal gebelik ise gebelik kesesi görülmeksizin 2 ya da 3 kez beta HCG artışlarını (5-25 IU/L arası) ifade etmektedir.ASRM, biokimyasal gebelikte kese görüntülenemediği için klinik gebelik kategorine almamakta ve implantasyon başarısızlığı olarak kabul etmektedir.
RIF için risk faktörleri
Anne yaşı
Tüp bebek tedavilerinde anne yaşı hayati rol oynamaktadır. Anne yaşı arttıkça embriyolarda anöploidi yani sayısal kromozol bozukluk oranı artmaktadır. Hem gebelik hem de doğum oranları yaş ile doğrusal oranda azalmaktadır.35 yaş üsütü kadınlarda hem yumurta kalitesi azalmakta hemde embriyo-endometrium uyumu bozulmaktadır. Ayrıca implantasyon oranları 35 yaş üstünde hızla azalmakta biokimyasal gebelik oranları artmaktadır. Bütün bu olumsuzluklar canlı doğum oranlarına da yansımaktadır. Canlı doğum oranları <35 %50,7 iken, 35> grupta %28.5 olarak bildirilmektedir.
BMI
Artmış vücut kitle indeksi (>25)olan tüp bebek hastalarında implantasyon oranlarında azalma ortaya çıkmaktadır. VKİ >25 olan hastalarda daha az yumurta toplanmakta, implantasyon oranları düşmekte, siklus iptal oranları ve düşükte artış saptanmaktadır.Obezite arttıkça kullanılan ilaç dozuda artmaktadır. Armış vücut kitle indeksi düşük ve tekrarlayıcıu gebelik kayıpları açısından en öenmli bağımsız risk faktörlerinden biri olarak kabul edilmektedir.
Sigara
Sigara içen tüp bebek hastalarında ovarin stimulasyonda daha düşük estradiol düzeyleri vardır. Sigara implantasyonu bozabilmektedir. Dolasıyla da sigara için kadınlarda canlı doğum oranları düşüktür. Sigara için kadınlarda normal kromozom yapısına sahip düşük oranları daha yüksektir. Bu durum sigara içinlerde CO ve nikotinin yaptığı vasokontsruksiyona bağlı fetal gelişimin etkilendiğini desteklemektedir. Benzer şekilde erkek kullanıcılarda da sper sayısında azalmadan sperm dna hasarına kadar geniş spektrumda etkilenmelere neden olabilmektedir.
Stress
Düşük yapan hastalarda stres hormonu olan kortizol düzeyleri 2,7 kat daha fazladır.Kortizol vücutta stres, anksiyete ve depresyon gibi durumlarda artmaktadır.Stresin doğrudan infertiliteye katkısı kanıtlanmamakla birlikte infertil hasta populasyonunda stres katsayısının yüksek olduğu bilinmektedir.Özelllkle tüp bebekte ilk deneme başarısızlığı yaşayan hastalarda depresyon sıklığı fazladır
RIF'ın patofizyolojik mekanizmaları
İmmunolojik nedenler
Periferik ve uterin naturel killer (NK) hücreler
Lenfoid sistemin bu hücreleri lösemi hücrelerini öldürma kapasite sahip olduğu için "killer cell"olarak adlandırılmışlardır.Hem periferik kan hem de uterusta bulunmaktadırlar. NK hücre aktivitesi için eşik değer %46, kan düzeyi için %16 belirlenmiştir.NK hücrelerin implantasyon çok plasentasyon aşamasını etkilediği düşünülmektedir.Kan ve uterustaki NK hücre düzeylerinin, gebelik sonuçlarını öngörmede şu ana kadar yapılan çalışma sonuçlarına göre şüpheli bulunmaktadır.
Th1/Th2 ratio and TNF-α levels
Th1 hücreleri embrio rejeksiyonu yaparken Th2 hücreleri gebeliğin devamını sağlamaktadır.T hücre sistemi aktivitesi salgıladıkları sitokin oranları üzerinden ölçülebilmektedir.Th1 hücreleri salgıladıkları TNF alfa üzerinden trofoblastik büyümeyi baskılayıp, uterus kan damarlarında tromboz ve inflamasyon ile implantasyonu bozmaktadır. Th2 hücreleri ise IL-4-6 ve IL-10 üzerinden Th1 stimulasyonuna bağlı monositlerden doku faktörü salınımını blok edip antienflamatuar etki ortaya çıkarırlar. Yapılan çalışmalarda TNF/IL10 düzeyleri RIF öyküsü olan hastalarda kontrol grubuna göre yüksek olarak saptanmıştır.TNF/IL-10 yüksek olan grupta hiç biokimyasal gebelik saptanmamıştır. Bu durum biokimyasal gebelik mekanizmalarının daha farklı olabileceğini düşündürmektedir.
Otoantikorlar
Anti nuklear, anti-cardiolipin, anti bet2 glikoprotein ve antifosfolipid antikorlar biokimyasal gebelik kaybı ile ilişkili bulunmaktadır. Oto antikor pozitifliği olan hastalarda biokimyasal gebelik sıklığı artmaktadır. Oto antikorların implantasyondan önce doğrudan embriyo ile etkileşime geçip biokimyasal gebeliğe yol açtığı düşünülmektedir. Mekanizması tam olarak anlaşılamamakla birlikte anti-β2 glycoprotein 1 antikor ve anti-nuklear antikorlar ile güçlü bir birliktelik saptanmıştır. β2 glycoprotein 1 antikor, ACA'nın kofaktörü olarak etki yapmaktadır.İmplantasyon başarısızlığı olan hastaların %30 unda bu birliktelik gösterilmiş olmakla birlikte tam olarak etki mekanizması tam olarak ortaya konamamıştır.
Antifosfolipid Sendromu
RIF ile ilişkili bir diğer durum antifosfolipid sendromudur. Laboratuar kriterleri 12 hafta ara ile lupus antikoagulan ve ACA ya da beta 2glikoprotein düzeylerinin 99 percentilin üzerinde bulunmasıdır. APS tanımlaması; 10 haftadan önce 3 yada daha fazla gebelik kaybı, 10.haftadan sonra fetal ölüm ya da 34.haftadan önce erken doğum olarak tanımlanmıştır. Tanı için bir laboratuar bir de klinik kriterin olması gerekir. Meta-analis sonuçlarına göre, APS olan hastalarda klinik gebelik ve canlı doğum oranları arasında birliktelik saptanmamıştır. Ancak RIF ile birlikte APS varsa APS tedavisi verilmesi konusunda güçlü öneriler vardır.
Genetik Trombofili
Literatürde genetik trombofilinin RIF ile ilişkili olabilceğine dair bazı datalar vardır.Ancak çalışmaların sonuçları çelişkili olup bu hastalarda antitrombotik tedavinin kullanılıp kullanılmaması konusunda daha geniş kapsamlı randomize çalışmalara ihtiyaç olduğu belirtilmektedir.
Enfeksiyon
RIF olan pek çok hastada kronik endometritis bulguları saptanmıştır. Patojenlerin çoğunluğu Grup B streptekok, E.Coli,ve Eneterkok Fekalis ya da Mıkoplazma vakalarıdır. Ayrıca Klamidya saptanan vakalarda vardır.Kronik endometritis vakalarında real time PCR kullanılarak %76 oranınada bakteriyal DNA izolasyonu sağlanmıştır.Endometriumda, bakteriler anormal lenfosit birikimine neden olarak implantasyonu bozmaktadır. Kronik endometritis saptanıp tedavi edilen jastalarda hem implantasyon hemde canlı doğum oranları anlamlı oranda artmıştır.Endometriumda Laktobasil dominansı gebelik oranlarını arttırıcı etki yaparken non laktobasilus hakimiyet gebelik sonuçlarını olumsuz etkilemektedir.
Uterusun anatomik bozuklukları
Uterin polip, miyom ve adezyonlar implantasyon başarısızlığın aneden olabilirler. Hastaların çoğunda genellikle asemptomatik olarak bulanabilirler. Ayrıva hidrasalpenkste impalnatasyon başarızlığına neden olabilir. Uterusun doğumsal anomalileri bikornu utersu ve septum impantasyon başarıszlığına neden olabilirler. Bikornu uterusta implantasyon etkilenmemekle birlikte mid trimestir gebelik kayıpları yaşanabilir.
RIF'ın nedeni ednometriumun kendisi olabilir. Daha önce endometrial travma, uzun süre OK kullanımı ve bozulmuş uterin kan akımı ince endometriuma neden olabilir.Kan akımı azalan uterusta epitelial hücre growth faktör ve VEGF salınımı bozulmakta angiogenesiz olumsuz etkjilenmektedir.Tüp bebek tedavisi gören hastalarda endometriumun 8 mm nin altında olması çoğunlukla başarısızlığa nedne olmaktadır. Gebelik için 9-16 mm arası en uygun limitler olarak kabul edilmektedir.
Genetics
RIF olan hastalarda genetik olarak; translokasyon, mosaizm, inversion ve delesyon en sık görülen genetik bozukluklardır. En yaygın görüleni trasnlokasyondur. RIF populasyonundaki anöploidi şekli genelikle 2 yada daha fazla kromozomu ilgilendiren kompleks anöploidi şeklindedir..Bunun mekanizması tam olarak ortaya konulamamakla birlikte postmitotik bölünme hatalarından kaynaklanma ihtimali yüksektir.RIF olan çiftlerde parental karyotip incelemesi önerilmektedir. Ayrıca dengeli tranlokasyon olan çitftlerde preimplantasyon genetik tanı ile embriyo seçimi yapılması anöploid embriyolardan kaçınmak için gereklidir.
Sonuç
RIF; kompleks bir problem olup tedavi altta yatan duruma göre spesifik olarak yapılmalıdır. En etkili tedavi; kişiye göre risk faktörlerinin belirlenmesi ve bu yolda kapsamlı inceleme ve tedaviler ile yola devam edilmesidir. Bu hastalarda yakın zamanda uygulamaya başlanan PRP tedavileri başarılı sonuçlar vadetmektedir. Ayrıca yeni geliştirilen genetik incelemeler (micro array-SNP-CNV) ile tek ve en sağlıklı embryo seçimi mümkündür. Sabır ve zaman içerisinde bu hasta gruplarında da sağlıklı gebeliklere ulaşmak mümkündür. Yeterki doğru yerden başlanıp doğru tedaviler ile ilerleme sağlanabilsin.
Sağlıklı Günler Dilerim
Saygı ve Sevgilerimle
Doç Dr Cemil Kaya
