Polikistikoversendromlu(PKOS) kadınların yarısından fazlasında obezite vardır. Obezite tek başına metabolik bozukluklar ve kalp hastalığı riskini artırmaktadır. PKOS’da obezitecilt altı yağ dokusu artışından ziyade visseral olarak adlandırdığımız abdominal-erkek tipi- yağ artışı şeklindedir. Bu durum total kilo artışı ile birlikte bel çevresinde kalınlaşma şeklinde ortaya çıkar. Pkos’da, obezite ve insülin direncinin ortaya çıkması ve altta yatan mekanizmalar çokludur.PKOS hastalarının yaklaşık %50 si aşikarmetabolik sendrom riski altındadır. Metaboliksendrom;dislipidemi,santralobezite, hipertansiyon ve bozulmuş glukoz toleransıyla birlikte kalp hastalığı ve diabet riskini arttıran bir durumdur. Bu noktada altta yatan mekanizmalardan biridegastrointestinalsistem(mide-duodenum-ince barsak-pankreas)den salgılanan incretinlerdir(peptitlerdir).Bu peptitleroreksijenik(iştah arttırıcı) ve anoreksijenik(iştah kapatıcı) olarak iki grupta yer alır. Oreksijenikpeptitlerghrelin, CCK,nöropeptit Y,AgRP,GABAgibi peptitler, anoreksijenikpeptitlerGlucagonLike Peptir-1(GLP-1),alfa MSH(POMC Nöron) ve peptite YY(PYY) dir.Bu yazıda özellikle bahsetmek istediğim GLP-1’in pkosobezite ve matbolik parametreler üzerine olan etkileridir.
Glucagon-like peptide-1 receptoranalogları(GLP-1)-Incretin hormonlar
PKOs da 1.basamak tedavi kilo vermedir. Ancak diyet uygulanmasında yaşanan zorluklar, hastaların beslenme alışkanlıkları çoğu zaman bu durumu sekteye uğratmakta ve optimal sonuçlar alınması zorlaşmaktadır. GLP-1 ince barsak distalindenL hücrelerinde yemekten sonra salgılanmakta hem vagal sinir yolu ile hemde beyinde doğrudan etki ile iştah merkezini kapatmakta, gastrointestinal sistem ile beyin arasında bağlantı sağlamaktadır.Tip 2 diabet ve insülin direnci durumlarında incretin etkisi bozulmaktadır.Pkos hastalarında da incretin -GLP-1 düzeyleri düşük olarak saptanmıştır. Pkos hastalarında metabolik ve endokrin bozukluğun altında yatan temel nedenlerinden birisi insülin direnci olduğu için GLP_1 analogları bu hastalarda oldukça etkili sonuçlar ortaya çıkarmaktadır. GLP-1 analogları, pkosda; hem doğrudan insülin salınımını arttırıcı etki yapmak da hem de periferikinsulin etkisini arttırmaktadır. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda GLP-1 agonistlerinin(liraglutide,semaglutide,dulaglutide ve exenatide) çoklu mekanizmalar ile inflamatuar, oksidatif stres, lipid metabolizması, GLUT-4 ekspresyonu, beta hücre fonksiyonu, endoplazmikretikulum ve insülin signal mekanizmaları üzerinden etki ettiğini göstermektedir.DoğalGLP_1 in yarılanma ömrü 1-5 dk gibi çok kısadır. Sentetik GLP-1 analogları(saksenda-liraglutide,semaglutide) yarılanma ömrü uzun olan GLP-1 analogları olup pkosobezite tedavisinde sonuçları itibari ile yüzgüldürücüdür. PKOS da kilo kaybı,metabolik parametreler, insülin direnci, kan yağ tablosu, testosteron düzeylerinde iyileşme ile birlikte yumurtlamayı düzene sokmakta, yumurta kalitesini arttırmakta ve hastaların hem doğal yoldan hemde tüp bebek tedavilerinde gebe kalmasını kolaylaştırmaktadır. Bu konuda çok sayıda farklı çalışmada bu durum doğrulanmıştır. Ayrıca kendi pratiğimizde obez ve insülin direnci olan pkos hastalarında ortalama 2 aylık tedavi bile kilo verme ve yumurtlamaların düzelmesi anlamında iyi sonuçlar vermektedir.GLP-1 analogların gebeler üzerinde kontrollü çalışmaları yoktur. Ancak tüp ebbekteadvi süreçlerinde embrio transferi yapılana kadar güvenli kullanımları sözkonusudur.Tedavi doktor kontrolünde hastanın durumuna göre ayarlanmalıdır. Bazı hastalarda sabit doz +metformin ile daha iyi sonuçlar alınabilir.
Tiazolidinler
Pioglitazone, tiazolinid grubu peroksizomproliferatöraktivated reseptör gama(PPAR)agonistidir.Pioglitazonlar; periferikglukoz kullanımını arttırır, insülin etkisini ve adipogenesizi kontrol ederler. PKOS da insülin direnci, yumurtlama ve hiperandojenimi üzerine olumlu etki yaparlar. RAndomize kontrolü çalışmalarda pkos hastalarında açlık insülin, freeandrojenindexdüzeylerinde azalma ve SHBG düzeylerinde artış sağladığı saptanmıştır. Bu grup ilaçlar pkos da metabolik parametreler üzerine olumlu etki sağlamış olmakla birlikte potensiyelmiyokard hasarı, kalp yetmezliği ve pulmoner ödem gibi yan etkiler nedenleri ile rutin kullanımları kısıtlı kalmıştır.
Metformin
Biguanid grubu etkili ve güvenlidir. Etki mekanizmaları;hepatikglukoz üretimini inhibe etmesi, barsaktanglukoz emilimini azaltması, periferik dokularda insülin etkisini arttırarakglukoz kullanımını uyarıcı etki yapmasıdır. Genel yan etkisi bulantı ve diaredir. Doz ayarı yapılarak bu yan etkilerinin kontrolü sağlanabilir. PKOS ta abdominalobezite ve insülin direncinden dolayı tip 2 diabet gelişme riski yüksek olup metformin kullanımını bu hasta grubunda tip2 diabet gelişme riskini azaltmaktadır. PKOS ta başlangıç dozu 500-850 mg/gün olup 2 gr/gün e kadar çıkılabilir. Uzun dönem kullanımlarda vitamin B12 eksikliği yapabilir.
Dipeptidil peptidaz-4 inhibitörleri
Gliptinler olarak biline gruptur. Sitagliptin, pkos hastalarında denenmiş ve kan glukoz düzeylerinde azalma ve abdominalobezite üzerinde olumlu etkiler sağladığı görülmüştür.Ancak bu grup ilaçların anjioödem, anaflaktik reaksiyon gibi yan etkileri bakımından kullanımları nadirdir.
Sodyum-glukoz-transporter 2 inhibitörleri
Bu grup ilaçlar tip 2 diabet tedavisinde kullanılmaktadır. Etki mekanizması böbrekten glukoz geri emilimini azaltması ve idrarla glukoz atılımını arttırmaya dayalıdır. PKOS hastalarında da iyi sonuçlar elde edilmiştir.PKOS da metformin kıyaslamalı çalışmalarda metabolik parametrelerde değişiklik olmamakla birlikte abdominal yağlanmada azalma saptanmıştır.
Myo-inositol
Vücutta en çok bulunan inositol izomerleri miyoinositol ve D-chiroinositoldur. Miyoinositol hücre içinde insülin signal etkisinde önemli görevler üstlenmektedir.Miyoinositol, hücre içine glukoz alımını ve glikolitik yolları aktive ederken D-chiroinositol glikojen sentezini uyarıcı etki yapmaktadır. PKOS ve tip 2 diabetli hastalarda inositol mekanizması bozuktur. PKOS over içinde myoinositol/d-chiroinositol dengesi d-chiro lehine olup hücer içi glikolitik mekanizmalar bozulmaktadır. Over içindeD-chirofazlalalığı yada metabolik dengenin D-chiro lehine dönmesi androjen sentezini uyarıcı etki yapmakta ve pkos’da var olan durumu kötüleştirmektedir. PKOS da miyo-inositol destek tedavileri metabolik parametreleri düzeltmekte, ovulasyon ve fertilizasyon üzerine olumlu etki yapmaktadır. Miyoinositolun alfa laktalbumin ile kullanılması biyolojik yararlanımını arttırmakta ve myoinositol direncini ortadan kaldırmaktadır. Pkos’da kombine (miyo+Dchiro) den ziyade sadece miyoinositol kullanımı çok daha etkilidir. Bunun nedeni pkos’daoverdeepimeraz enzimindeki artışın over içinde fazladan d-chiro dönüşümüne yol açmasından kaynaklıdır.
Statinler
PKOS da dispilidemik durum; artmış LDL;trigliserid azalmış HDL şeklindedir. Statinler HMG-CoA inhibitörleri olup, pkos hastalarında 12 haftalık kullanımda metabolik parametreler ve insülin direnci üzerine olumlu etki sağlamışlardır.Ayrıca oksidatif stres parametrelerindede azalma sağlanmıştır. Ancak bu konuda ileri düzey çalışmalara ihtiyaç vardır.
Orlistat
Orlistatgastrik ve pankreatiklipaz inhibitörüdür. PKOS da metformin ile karşılaştırmalı çalışmalarda insülin direncini anlamlı oranda iyileştirmiştir. Ancak yan etkileir bakımından pkosobeziteduurmlarında kullanımı yaygınlık kazanmamıştır.
Sibutramin
Sibutramin iştah baskılayıcı olup monoaminreuptake (serotonin, noradrenalin ve dopamin)inhibitörüdür. Çalışmalarda 15 mg/gün 6 aylık kullanımda anlamlı kilo kaybı sağlamıştır. Ancak kardiak yan etkilerinden dolayı(stroke-infarkt) kullanımı sorunludur.
Rimonabant
Rimonabant, iştah baskılayıcı, selecktifcanabinoidreseotör(CB1) blokürü olarak etki etmektedir. PKOS da yapılan çalışmalarda incretin düzeylerini arttırarak metabolik parametreler üzerine olumlu etki sağlamıştır.
Naltrexone/bupropion
Naltrexoneopioidreserptörantagonistidir.Deneysel çalışmalarda dopamin salınımını bloke ederek iştahı azaltmaktadır. FDA tarafından alkol ve madde bağımlılığında da kullanımı onaylanmıştır. Ancak obezitede kullanımı prensip olarak onaylanmamıştır.
Bariatrik cerrahi
Bariatrik cerrahi endikasyonlarını taşıyan seçili pkos hastalarında uygun ednikasyonlarda yapıldığında uzun dönem olumlu sonuçlar elde edilmiştir.
Gelecek tedaviler
Glukagon reseptör antagonistleri, Imeglemin,microRNA gibi obezite üzerine olumlu etki sağlayabilicek tedavi opsiyonları ile ilgili çalışmaların devam ettiğini ifade edebiliriz.
Tüm bu tedaviler düzenlenirken hastaların metabolik durumu iyi gözden geçirilmeli ve ayrıca destek tedavileride uygulanmalıdır. Sonuç olarak pkos hastalarında obezite kontrolü ve metabolik parametrelerin iyileştirilmesi üreme sistemi üzerine doğrudan olumlu etki sağlamakla birlikte olası metabolik sendroma bağlı uzun dönem kardiyovasküler hastalıklardan da kaçınmayı sağlayacaktır. Her türlü yenilikçi tedaviler ile kilo kontrolü sağlansa bile bu hastaların beslenme ve fiziksel aktivite koşullarının belli bir disiplin içinde yürütülmesi aşikardır.
Sağlıklı günler dilerim
Doç Dr Cemil Kaya
Haziran 2022
