Polikistik over sendromu tedavisinde inositol kullanımı
İnositol, 9 siklohekzan 1,2,3,4,5,6-hexol içeren stereoisomerdir. Bu moleküller hücre içi sekonder ileti sisteminde yer alan inositol fosfatların temel yapıtaşı olarak bulunmaktadır. PKOS tedavisinde Myoinositol(cis-1,2,3,5-trans-4,6-cylohexanexol, MI) ve D-chiro-inositol (cis-1,2,4-trans-3,5,6-cyclohexanehexol, DCI) ümit verici görünmektedir.Bugüne kadar yapılan çalışmalarda kayda değer yan etki saptanmamış olmakla birlikte sıklıkla bulantı,diare ve hafif insomnia bildirilen yan etkiler arasındadır.
PKOS da inositolun fizyolojik rolü
İnositol hücrelerde hem serbest hem de hücre membranında fosfoinositollerin komponenti olarak bulunmakta periferik sinir gelişimi, osteogenezis ve üreme sisteminde etkili olmaktadır.Hücre membranında konjuge inositol olarak yer alan inositol, hücre membran bütünlüğü ve intrasellüer sinyalizasyonda önemli işlevsel faliyetlerde bulunmaktadır. Fosfotidilinositol; fosfotidilinositol fosfat ve fosfotidilinositoldisfosfatın prekürsoru olup fosfolipaz C ile inositol1,4,5 trifosfata hidrolize olur. Hem MI hem de DCI hücre içi değişik enzimatik aktivasyonlar ile glukozun oksidatif ve non-oksidatif metabolizmasında etkili olmaktadır. MI; glukoz metabolizması, transportu ve glikojene dönüşümünde tkili olmaktadır. DCI ise insulin signal yolunu ve krebs siklusunda glukozun kullanılmasını sağlayan privuvat dehidrogenaz, protein fosfotaz 2C ve inositol-fosfat glycan enzimleri üzerinden oksidatif metabolizmayı etkilemektedir. MI ve DCI glukoz metabolizmasında sinerjik etki ortaya çıkarmaktadır. MI;glukozun hücre membranından transportunu artırırken, DCI ise hücre içi glukozun krebs siklusuna alınmasını sağlamakla birlikte spesifik olarak pankreatic beta hücrelerden insulin salınımını uyarıcı etki yapmaktadır.
PKOS'da diğer organ ve dokularda insulin rezistansı varken overde insulin duyarlılığında artış ortaya çıkmakta ve insulin LH ile birlikte IGF-1 üzerinden co-gonadotropin etkisi ortaya çıkarmaktadır.PKOS da teka hücrelerinde 3 kata daha yüksek epimeraz aktivitesi saptanmıştır. Foliküler sıvı MI ve DCI incelemelerinde PKOS ta MI:DCI oranı 0.2:1 iken sağlıklı kadınlarda bu oran 100:1 olarak saptanmıştır.Farklı bazı çalışmalarda ise PKOS da periferik insulin rezistansına bağlım olarak epimeraz aktivitesinde azalm oratay çıktığı saptanmıştır. PKOS da epimeraz aktiveitesi ile ile ilgili daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç olduğu aşikardır.
İnositolun PKOS da etkisi
PKOS da inositol kullanımın arkasındaki felsefi düşünce insulin rezistansından (IR) dolayı epimeraz enzim aktivitesinde azalma ve buna bağlı olarak artmış MI ve azalmış DCI düzeyidir. Yine de inositol destek tedavisinin hücre düzeyinde insulin rezistansı üzerine olan etkileri tam olarak bilinmemektedir. Genel anlamda inositol destek tedavisinin yararlı etkileri kabul görmekle birlikte moleküler düzeydeki mekanizmalar tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır. Yapılan çalışmalarda MI ve DCI etkinliği kombine ya da tek tek denenmektedir.Tek tek kullanıldığında da hem MI hem de DCI ovarian fonksiyonlar ve metabolik bozukluklar üzerine olumlu etki yapmaktadır. MI metabolik bozukluklar üzerine daha belirgin etkiler gösterirken, DCI hiperandojenizm üzerine daha dominant etki göstermektedir. Karşılaştırılmalı çalışmalarda MI ve DCI menstrual siklus regulasyonu, akne skoru, IR ve metabolik parametreler üzerine eşit düzeyde etki ortaya çıkarmıştır.
MI kullanımı ile ilgili klinik kanıtlar
PKOS da, ortalama 2 gr, 6-8 hafta uygulanan MI tedavilerinde hem hormonal hemde IR üzerine olumlu etkiler saptanmıştır. Yapılan meta-analizde 6 randomize kontrollu çalışmanın sonuçları değerlendirilmiş ve 4 gr/gün, 12 ve 16 haftalık uygulamalarda daha iyi sonuçların ortaya çıktığı görülmüştür. Bu çalışmalarda bahsedilen dozlarda herhangi bir yan etki saptanmamıştır. Ayıca bir çalışmada MI, alfa lipoik asit ile birlikte kullanıldığında BMI, Insulin düzeyleri ve ovarian volumde daha belirgin iyileşmeler gözlemlenmiştir.
DCI kullanımı ile ilgili klinik kanıtlar
PKOS ve tip 2 DM hastalarda yapılan çalışmalarda DCI nın serum düzeylerinde azalma ve urine kayıpta artma saptanmıştır. Bu durum; MI-DCI dönüşümünde defektler ve yüksek glukoz düzeylerinden dolayı tubuler transportta bozulma gibi multıpl nedenler ile ortaya çıkabilir.PKOS da DCI kullanımında insulin sensitivitesi ve ovulatuar fonksiyonlarda düzelme, androjen düzeylerinde azalma ortaya çıkmaktadır.Son çalışmalarda CYP19A1 gen ekspresyonunu, sitp450 enzimlerini ve IGF-1 reseptörlerini doz bağımlı olarak azalttığı, buna bağlı olarakta steroidogenezisi etkilediği, ovarian düzeyde insulin etkilerini module ettiği düşünülmektedir. Bu sonuçlar gözönüne alındığında DCI ovarian düzeyde MI dan daha etkili görünmektedir.
DCI, 500mg-2 gr-6-8 hafta uygulamalarda hem obez hem de zayıf PKOS lularda benzer olumlu etkiler sağlamıştır. Ailesinde DM öyküsü olan PKOS lular da DCI daha belirgin olumlu etkiler ortaya çıkarmıştır. IVF-PKOS da DCI uygulamalarında oksidatif stres düzeylerinde azalma ve kontrol grubuna göre daha kaliteli oosit elde edilmiştir.DCI ile birlikte metformin yada folik asit kombine uygulamaları ile ilgili PKOS IVF ve non -IVF gruplarda halen devam eden çalışmaların sonuçları beklenmelidir.
MI ve DCI kombine kullanımının klinik etkileri
PKOS da ovaryen düzeyde MI/DCI 40:1 olarak test edilmiştir. İki küçük kapsamlı çalışmada MI ve DCI (3300 mg MI+84 mg DCI) 6 ay kullanıldığında HOMA-IR iki katdaha fazla azalma ortaya çıkmıştır. Ayrıca 35 yaş altı IVF-PKOS hastalarında tedaviye başlamadan önceki 12 hafta boyunca MI ve DCI kombine uygulandığında daha kaliteli oosit ve embriyo kalitesi elde edilmiştir.
Ön çalışma sonuçlarına göre PKOS da kombine MI ve DCI daha etkili görünmektedir. Kombine tedavilerdeki MI:DCI dozları bir anlamda rastgele seçilmekte olup optimal formulasyonlar için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Şu anki mixt preparatlardaki doz seçimleri tahmini MI:DCI oranı 40:1 ön kabulu ile yapılmaktadır.
Sonuç olarak PKOS şu an tüm dünya genelinde kadınlardaki en yaygın endokrin bozukluk olarak halen devam etmektedir. Tedavi etkinliği açısından bakıldığında MI:DCI kombinasyon tedavi tek başına tedavilere göre daha etkili görünmektedir. Optimal doz ve tedavi süreleri halen çok açık değildir. Kombine tedavilerdeki doz seçimi MI için 2-4 gr/gün, DCI için 300-1500 mg/gün; süre ise 8-16 hafta olarak devam etmektedir.
Şu ana kadara yapılan çalışmalar ve meta-analiz sonuçları MI:DCI kombine tedavisinin PKOS ta terapotik etkinliğini desteklemektedir. Ancak optimal doz seçimleri ya da MI:DCI kombinasyon tedavilerinin folik asit, alfa lipoik asit ve metformin tedavileri ile birlikte kullanım sonuçları için daha kapsamlı çalışmalara ihtiyaç olduğu açıktır. Ayrıca bu tedavilerin PKOS, NIH ve Rotterdam klasifikasyonlarına göre fenotiplendirme, IVF ve non_IVF PKOS hasta gruplarına göre subgrup karşılaştırılmalı randomize prospektif çalışma sonuçlarıda henüz yoktur.
Sağlıklı günler dilerim...
Doç.Dr.Cemil Kaya
