Naturel Killer (NK)(Doğal Öldürücü) hücreler gerçekten bebeği öldürür mü? Gebelik-İnfertilite ve bağışıklık ne durumda?
Tekrarlayan tüp bebek başarısızlığı, tekrarlayan gebelik kayıpları ve açıklanamayan infertilite olgularında tüm araştırmalara rağmen %50 neden saptanamamaktadır. Bu durum araştırmaların genetik ve bağışıklık sistemine yoğunlaşmasına neden olmuştur.
Gebelik, fetus ve anne arasında kompleks fizyolojik olayların eşlik ettiği kendine özel bir durumdur.Gerek doğal yolla oluşan gerekse tüp bebek tedavileri ile oluşan gebeliklerde tekrarlayıcı gebelik kayıpları ya da tekrarlayıcı tüp bebek başarısızlıklarında hala %50 neden bulanamamaktadır. Bu durum araştırmaların genetik ve bağışıklık sistemi üzerine yoğunlaşmasına neden olmuştur.
Fetal antijenlerin yarısı babadan geldiğine göre annenin bağışıklık sistemi gebelikte nasıl bir tolerans geliştirmektedir. Bu durum gerçekte bir baskılanma şeklinde midir yoksa bir immunmodulasyon mu ortaya çıkmaktadır. Gebelikte bağışıklık isteminde gerçek bir baskılanmadan ziyade bir immunmodulasyon ortaya çıkmaktadır. HIV pozitif gebelerde sistemik enfeksiyonların ortaya çıkmaması gebelikte immun sistemde baskılanmanın olmadığını farklı bir modulasyon sürecinin işlediğinin en önemli göstergelerinden birisidir.
Yakın zamanda yapılan pek çok çalışmada fetus ile anne bağışıklık sistemi arasında multılp mekanizmalar ile uyum sağlanmaktadır.Bu mekanizmalar;
1. Gebelik hormonu progesteronun Th1/th2 oranını Th2 lehine çevirmesi
2. Anne kanı ile doğrudan temasta olan tersiyer villus sinsityotrofoblastaların antijenik olarak inert olması-HLA Clas1-2 taşımaması
3. Ekstravillöz trofoblastlardan salgılanan HLA-G nin natural killer (NK) hücrelerde KIR reseptörleri üzerinden NK aktivitesini baskılaması
4. Ekstravillöz trofoblastların Fas ligand üzerinden sitotoksik T hücreleri apoptozis ile öldürücü etkisi
5. Endometriumda yer alan 2-3 indolamin dioksigenaz enziminin aktivasyonu ile triptofan AA sinin parçalanması ve T hücrelerinin bu şekilde inaktif hale getirilmesi..(triptofan T hücrelerinin aktivitesinde önemli rol oynar)
Annede, gebelikte immunsistemde ortaya çıkan temel değişiklikler bu şekildedir. Aslında basitçe saydığımız bu mekanizmaların işleyici oldukça karmaşık ve komplekstir. İmmun sistem innate (first step) ve adaptif (second-terminal step) olmak üzere iki kısımdan oluşmaktadır. Uterusta yer alan lenfoid hücrelerin %70 i NK, kalanları dentritik hücreler, mast hücreleri ve makrofajlardan oluşmakta olup bu hücreler innate immun sistemin parçalarıdır.Antijen aracılıklı doku spesifik yanıt oluşturan Th1-Th2-Treg-Th17 ise adaptif immun sistemin temelini oluşturmaktadır.
NK (Doğal öldürücü) hücreler
Uterustaki lenfoid populasyonu %70 ini oluştururlar. Uterusta yer alan NK hücrelerinin periferik kandan mı orijin aldıkları yoksa endometrumdaki CD34 progenitörstemcelin farklılaşması ile ortaya çıkmaktadır tam olarak bilinmemektedir. Periferik kan NK ile uterus NK hücreleri fonksiyon ve yapısal olarak tamamen birbirinden farklıdır. Periferik KN NK hücreleri CD56dim olup sitotoksik özellik taşımaktadırlar. Uterus NK hücrerleri CD56süperbright olup sitokin salınımı yapan hücrelerdir.Periferik kan NK hücre düzeyi %12 nin üzerinde yüksek olarak kabul edilmektedir. NK toksitesinde ise sınır aktivite %40 olarak saptanmıştır. Endometriumdan biyopsi yoluyla NK hücre sayımı gebeliği öngörmede artık güvenilir bulunmamaktadır.Siklus boyunca endometrial NK hücre sayısı farklılık göstermektedir.Ovulasyondan hemen sonra progesteron etkisi ile artmakta eğer gebelik oluşmaz ise tekrar düşmektedir. Dolasıylada biyopsinin alındığı endometrial bölge, biyopsinin derinliği, siklus günü ve progesteron düzeyleri NK hücre sayısını etkilemekte, testin güvenilirliğini bozmaktadır.
NK hücreleri, interferon gama alfa ve VEGF salınımı yaparak spiral arter remoddeling proçesi ve ektravillöz trofoblast invazyonunu sağlayarak implantasyondan ziyade plasentasyon aşamasında etkili olurlar.NK hücreler perforin ve granzyme enzimleri hedef dokuya saldırıp apotozisle hedef dokuyu yada hücreleri yok edebilirler. Gebelikte NK aktivisitesindeki baskılanma trofoblastik HLA G antijenleri üzerinden gerçekleşmektedir. HLA G doğrudan NK üzerinde KIR reseptörleri üzerinde NK modulasyonu yaparkan diğer taraftan Tregulatuar hücreler üzerinden de NK inhibisyonu yapabilir.
NK hücrelerin aktivitesinde normal dışı azalma ya da artış spiral arter remodeling proçesi ve ektravillöz trofoblastik hücrelerin stromal invazyonunu bozarak plasentasyon aşamasını olumsuz etkilemekte; bu şekilde gelişme geriliği, preeklampsi, gebelik hipertansiyonu ve erken doğumlara yol açabilmektedir.Eğer trofoblastalarda non clasik HLA C(C1-C2) ekspresyonu varsa, HLA -C çok polimorfik olup uterin NK hücrelerini KIR reseptörleri(AA-AB-BB) üzerinden çok derin inhibisyona uğratmakta;bu durum, NK hücrelerinden yetersiz VEFG ve INFgamma salınımına yol açarak spiral arter remodeling proçesini bozmaktadır. Güncel olarak preeklampsinin altında yatan en önemli patofizyolojik mekanizmalardan bir tanesi HLA C-NK inhibisyonudur. Bu durumlarda; VEGF salınımı yetersiz olup, aynı zamanda VEGF, fms like trozin kinaz tarafından hızla parçalanmakta, plasental groth faktör salınımı yetersiz kalmakta ve uygunsuz plasentasyon sonucunda preeklampsi gelişmektedir.Ayrıca NK69,91 ve 164 marker taşıyan NK hücrelerin toksitesi çok yüksektir. Fenotipik olarak uterusunda NK69-91 ve 164 taşıyan kadınlarda kötü gebelik sonuçları beklenebilir.
Sonuç olarak;
1.Kandaki ve rahim içindeki NK hücreleri hem yapısal hem de fonksiyonel olarak birbirinden oldukça farklıdır.
2. NK hücrelerinin doğrudan embriodaki babaya ait yabancı antijenleir tanıma özelliği yoktur
3. Tedavi altındaki hastalarda kan yada rahim içinde NK hücrelerini ölçmeye yarayan testlerin gebeliği öngörmede hiçbir değeri yoktur.
4.NK hücreleri implantasyondan (embrionun tutunması) ziyade plasentasyon aşamasında etkili olup NK hücre aktivitesindeki azalma ya da artışlar fetal gelişme geriliği, preeklampsi, erken doğum ve gebelik hipertansiyonu gibi durumlarda etkili görünmektedir.
İntracellüler sitokine oranı (Th1/Th2) ve Tregulatuar (Treg) hücrelerin fonksiyonu
Treg hücreler
Uterusta immunregulasyonun asıl chef-master hücreleri Treg hücrelerdir.Treg hücreler Thelper CD4 grubun özelleşmiş memory cell fonksiyonu olan doku ve antijen spesifik çalışan özel bir hücre grubudur.Spesifik transkription faktörleri FoxP3 olarak saptanmıştır. Bu hücreler memory cell özelliğinden dolayı uterusda immumsistemin beyni durumundadır.Fetustaki babaya antijenleri tanıyan ve bu antijenleri uterustaki sitotoksik T cell(Th1) den koruyan asıl sistemdir. Ratlarda yaplan çalışmalarda Treg hücreler difteri toksini ile yok edildikten sonra ratlar bir daha gebe kalamamışlardır. Aynı ratlara takip eden süreçte Treg hücre infüzyonu uygulandıktan sonra ratlar tekrar gebe kalabilmişlerdir. Bu çalışmalar; gebelik için uterusta Treg hücrelerin zorunluluğunu düşündürmektedir. Treg yokluğunda hiç bir rat gebe kalamadığı gibi azlığında kötü gebelik sonuçlarına yol açmıştır. Araştırmacıların yorumu, gebelik için Treg yorumu, Treg hücrelerin gebelik-implantasyon için zorunlu olduğu yönündedir.
Yakın zamanda yapılan çalışmalarda, sağlıklı bir gebelik için uterus ve periferik kanda olması gereken Treg düzeyleri halen araştırma halindedir. Bu çalışmalardan elde edilecek sonuçlar gerek tüp bebek gerekse doğal gebelik kaybı yaşayan hastalar ya da açıklanamayan infertil grupta ciddi tedavi alternatifleri ortaya çıkarabilecek güçte görünmektedir.
Implantasyon aşamasında fetal troblastik antijenler, antijen presente eden dentritik hücreler tarafında önce Treg hücrelere sunulur. Treg hücreler bu antijenleri daha önceden hafızasında tuttuğu babaya ait sperm antijenleri ile işleme tabi tutar.Eğer antijenlerde tanıma gerçekleşirse immunmodulasyonu başlatır ve öncelikle sitotoksit T lenfositleri baskılar. Ayrıca Treg hücreler NK inhibisyonu sağlayarak endometriumda antienflamatuar etkiyi başlatır. Bu etkinin devamını da IL-10 salgılayarak devam ettirir.
Güncel sonuçlara göre her dokuda spesifik Treg hücreler bulunmaktadır. Hangi dokuda olursa olsun Treg yetersiziliği aşırı enflamasyona neden olmaktadır. Treg hücreler aynı zamanda self antijenlere karşı koruyucu etki sağlamaktadır. Otoimmun patolojiler-kanser ve kardiyovasküler pek çok hastalığın altında bu mekanizmalar yer almaktadır.Treg hücre tedavileri sayılan bu hastalıklarında güncel tedavi modaliteleri arasına girmiş bulunmaktadır.
Th1-Th2 ,Th17 ve sitokin salınımı
Esasında implantasyon aşamasındaki immunmodulasyon bir nevi sitokin savaşıdır. Th1 sitotoksik hücreler TNF alfa ile proinflamatur etki salgılayarak trofoblastlara saldırırken Th2 hücreler IL-4-6 ve 10 salgılayarak antienflamatuar etki yapmaktadırlar.Proinflamatuar etkiye ayrıca Th17 hücreleride IL-17 salgılayarak TNF alfanın etkisini potansiyelize etmektedir.Th17 hücreleri spesifik olarak IL-17 salgılayan ve bu şekilde Th1 etkisini artıran dolasıyla da implantasyon-gebelik süreçlerini olumsuz etkileyen özel bir hücre grubudur. Sağlıklı gebeliğin devamı için son yapılan çalışmalara göre periferik kanda, TNFalfa/IL-10 oranı <30; INFgamma/IL-10<20 olmalıdır.Bu oranlar siklus gününden etkilenmemektedir. Bu oranlar immunmodulatör tedavi kullanılacak hastalar için önceden bakılırak tedavi optimizasyonu sağlanabilir.Tedavi süreci 6-12 hafta arasında değişebilmektedir. İmmunmodulasyonda kullanılan tedavi modaliteleri aşağıda tablodaki gibidir.
A summary of agents used for immunomodulation in assisted reproductive technology.
|
Drug |
Cost |
Common clinical uses |
Some known side effects or adverse events |
|---|---|---|---|
|
Lipid Emulsion e.g. Intralipid © |
Approx. £300 per infusion in clinic setting |
Parenteral nutrition, administered with propofol, cardio-protection in bupivacaine toxicity (Picard, 2006) |
Hepatomegaly, jaundice, cholestasis, splenomegaly, thrombocytopenia, leukopenia and fat overload syndrome (<1% occurrence in clinical trials) (FDA, 2007) |
|
Intravenous Immunoglobulin (IVIG) |
Approx. £1500 per infusion (may vary depending on dose) in clinic setting |
Primary and secondary antibody deficiency states, haematological disorders, neurological conditions, other uses, e.g. solid organ transplantation (DoH, 2011) |
Aseptic meningitis, renal failure, thromboembolism, haemolytic reactions, anaphylactic reactions, lung disease, enteritis, dermatologic disorders and infectious diseases (Stiehm, 2013) |
|
Corticosteroids |
Net price 28-tablet pack £1.86 (BNF, 2015) |
Suppression of inflammatory/allergic disorders, inflammatory bowel disease, asthma, croup, rheumatic disease, eye and ear conditions (BNF, 2015) |
Gastric ulceration, Cushing's syndrome, diabetes, hypocalcaemia, osteoporosis, skin thinning, dry skin, high blood sugar (BNF, 2015) |
|
Anti-tumour necrosis factor (Anti-TNF) |
Net price £352.14/40 mg syringe (BNF, 2015) |
Autoimmune disorders, e.g. rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, inflammatory bowel disease, psoriasis (BNF, 2015) |
Infection, lymphoma, demyelinating disease, autoantibody induction, congestive heart failure, injection site reactions, lupus-like syndrome (Scheinfeld, 2004) |
|
Granulocyte-Colony Stimulating Factor (G-CSF) |
Net price 600 mcg/ml £52.70, 0.5-ml prefilled syringe (BNF, 2015) |
Neutropenia (various clinical types), severe or recurrent infections in advanced human immunodeficiency virus infection (BNF, 2015) |
Mucositis, splenic enlargement, hepatomegaly, transient hypotension, epistaxis, urinary abnormalities, osteoporosis, exacerbation of rheumatoid arthritis, anaemia, pseudogout (BNF, 2015) |
Şu anda dünyada lisanslı bir immunmodulasyon tedavisi yoktur. Ancak; tekrarlayan tüp bebek başarısızlığı, tekrarlayan gebelik kayıpları ve açıklanamayan infertilite olgularında, Th1/Th2 oranları gözönüne alınarak immunmodulasyon tedavilerinin giderek popularite kazandığını söyleyebiliriz.
İmmunsistemin çalışması oldukça karmaşık ve kompleks bir sistemdir. Yakın zamanda özellikle Treg hücreler üzerinden(periferik kan ve uterus düzeylerine göre) pratikte sonuçları olumlu yönde etkilemesi beklenen veriler beklenmektedir. Uygun hasta gruplarında bu tedaviler olumlu sonuçlar mutlaka sağlayacaktır. Ancak bu durumun ticari kaygı haline getirilmemesi ve uygun hasta gruplarında yapılması oldukça önem kazanmaktadır. Gebeliğin başlangıç sürecinin ne kadar kompleks bir durum olduğunu ifade etmek için, araştırmacılar endometriumu "aslan inine" benzetmektedirler.Bu kompleks sürecin muhtemel en önemli kısımlarında birisi de immun sistemdir.Dolasıyla da immun sistem infertilite-gebelik ilişkisi sadece NK hücreleri üzerinden kurgulanıcak ve reklamı yapılacak kadar basit bir sistem değildir.
Sağlıklı Günler Dilerim
Saygı ve Sevgilerimle
Doç Dr Cemil Kaya
