ENDOMETRİOZİS ve KRONİK PELVİK AĞRI
Endometriozis; yaşamı olumsuz etkileyen kronik pelvik ağrı ve infertilite karakterize bir hastalıktır. Endometriozis tanısı alan hastaların %60 dan fazlası kronik pelvik ağrıya sahiptir.Endometriozis; östrojen bağımlı kronik enflamatuar bir hastalıktır.Endomeriozisli hastalarda ağrının başlangıcı ile hastalığın tanısı arasında geçen süre 8-12 yıldır. Endometriozisli hastalarda neden ağrı olur? Araştırmaların çoğuna göre ağrının nedeni endometriotik lezyon ve adezyon olmasına rağmen endometriotik lezyonların cerrahi olarak alınmasından sonra hastaların %20-28 ‘inde ağrı tam olarak geçmemektedir. Bu da gösteriyorki bu hastalarda ağrı çok daha kompleks nedenler bağlıdır. Yakın zamanda yapılan çalışmalarda bu kompleks mekanizmalar anlaşılır hale gelmiştir. Bu noktada en önemli patofizyolojik olaya; endometriotik lezyonlarda her ay gerçekleşen siklik kanamalar hem endometriotik lezyonda hem de peritonealkavitedeenflamasyona neden olmaktadır. Endometriozis bir yönüyle kronik peritonealenflamasyondur. Ortaya çıkan enflamasyon hem endometriotik lezyonlarda hemdeperitonealkavitedesensori sinir aktivasyonuna neden olmakta ve nociceptivepatwayde değişikliğe neden olmaktadır.
Endometriozisde kronik pelvik ağrı, güncel bilgilere göre; enflamasyon, nörojenikenflamasyon, periferiksensitizasyon, santral sensitizasyon, cross-organ sensitizasyon olmak üzere içiçe geçmiş 5 farklı mekanizma ile ortaya çıkmaktadır. Bu yazının devamında olabildiğince basitleştirilerek bu mekanizmalar anlatılıcaktır.
Enflamasyon
Endometriozisde kanama her ay hem uterusdahemdeendometriotik lezyonlarda ortaya çıkmaktadır. Endometriozisli hastalarda menstruasyon kanamaları yoğun olup her ay hem retrogrademenstruasyona bağlı pelvik kan hem de endometriotik lezyonlarda ortaya çıkan bu kanama immun cevabı arttırmakta ve daha da güçlenmiş bir enflamatuar yanıt ortaya çıkmaktadır. İmmun cevap endometriotik lezyonlarda yoğun olmakla birlikte tüm periotonealkaviteyietkilmektedir. Peritonealkavitedesitokin, kemokin, büyüme faktörleri,nötrofilller ve prostoglandinler artmaktadır. PGE2, TNF alfa, nervegrowthfaktör(NGF), IL-8, ve Il-1beta artmakta ve kronik pelvik ağrının bileşenlerinden bir parçasını teşkil etmektedir.Sitokin analiz çalışmalarında ovarianendometrioma(çikolata kist), peritonealendometriosiz ve deep(derin) endometriosiz hastalarında sitokin düzeyleri farklı saptanmıştır. Bu sonuçlara göre sitokinler farklı biyolojik yolakları ve immun cevapları tetikleyici etki etmektedir.Ayrıca endometriozisde protein oksidasyonu artmıştır ve hastalarda 8 haftalık E ve C vitamin destek tedavileri kronik pelvik ağrıda önemli oranda azalma sağlamıştır.
Bu tedavi peritonealkavitedeenflamatuarmarkırlarıda azaltmıştır. Uzun süre proenflamatuarsitokinleremaruziyetendometriotik lezyonlarda var olan sensöri sinirleri arttırmakta ve aktivasyona neden olmaktadır.Endometriotik lezyonlardaki sensörü sinirlerin artması ve aktivasyonu ağrının medullaspinalisdorsalganlionlar üzerinden santral sinir sistemine aktarılması(prefrontal korteks, hipokampus, talamus, cingula) ve santral sinir sistemininde ağrı konusunda duyarlanmasında temel mekanizmayı teşkil etmektedir.Siklik enflamasyonmenstruasyon dönemindeki ağrıyı daha arttırmakta ve bir süre sonra hastalarda non-siklik kronik pelvik ağrı ortaya çıkmaktadır(Tablo 1).
Tablo 1-endometiozis ve enflamasyon
Nöroengiogenesiz
Endometriotik lezyonlarda eş zamanlı nöroangiogenesiz süreci vardır.Nöroangiogenesizestrojen, makrofaj, VEGF ve NGF tarafından regule edilmektedir. Nöroangiogenesiz esas olarak;endometriotik lezyonlarda yeni sensöri sinirlerin ortaya çıkması ve nöromodulasyonda etkin rol almalarıdır.Makrofajlar lokal enflamasyonu arttırarak, ektopikendometrial lezyonların büyümesini hzılandırmakta ve doğrudan angiogenesizi tetiklemektedir.Angiogenik faktörler lezyonun doğrudan kan desteğini ve büyümesini arttırmakta, nörotrofik faktörler endometriotik lezyonlarda sensöri sinir ve otonom sinir sistemi nöronlarını arttırmakta ve bu şekilde artmış nociceptive duyarlılık medullaspinalisdorsalganlionlar üzerinden spinotalamik ve spinoretikülertalamik yollarla santral sinir sisteminde aşırı duyarlılığa yol açmakta ağrı için gerekli santral inhibitör mekanizmalar kırılmakta artmış periferiknociceptive duyarlılık aynı şekilde artmış santral duyarlılığa yol açmakta ve bu hastalarda allodini ortaya çıkmaktadır(tablolara bakınız).Endometriotik lezyonlarda A delta ve C tipi unmiyelinizesensöri lifler, ağrı sinyallerini çok hızlı(nörotransmitter olarak calsitonin gen relatitpeptit kullanırlar)medullaspinalise ulaştıran sensöri lifler olup bunlarda çok artış vardır.Özellikle C tipi sensöri lifler nosiseptive olarak kronik pelvik ağrı oluşumunda çok etkin rol oynarlar. Endometrozisli hastalarda cerrahi sonrası hastaların tamamında ağrının geçmemesinin nedeninin bu C tip liflerin merkezi sinir sisteminde yol açtığı artmış ağrı duyarlılığı ve lezyon yada çevresinde yer alan sinirlerin cerrahi olarak tam temizlenemesine bağlı olduğu düşünülmektedir.Ayrıca obezendometriozisli hastalarda menstrual ağrı zayıflara göre çok daha fazla olup obez hastalarda endometriotik hastalarda lezyonlarda A delta ve C tip sensöri lifler daha fazladır.
Endometriozisli hastalarda artmış nöroangiogenik faktörler; kolinerjik, adrenerjik ve unmiyelinize C tip sensöri liflerdir. Bu hastalarda nöropeptit y, VIP, calcitonenin gen relatedpeptit,(CGRP) çok yüksek bulunmuştur ve kronik pelvik ağrı ile ilişkilidir. Endometriozisli hastalarda endometrial biyopsilerde nörotropinler (NGF) ve onların resreptörütrozinkinaz yüksek bulunmuştur. Bu durum nosiseptif uyarı yolunun temel yolağında nosiseptif katyon kanalı geçici reseptör potansiyel V üyesi (TRPV1) in endometrioma ve endometriozisli hastalarda artışıyla sonuçlanmaktadır. Endometriotik lezyonlarda artmış sensörü lifler ve bu liflerdeki artmış eksitabilite durumu medullaspinalis ve dolasıylada merkezi sinir sisteminde artmış santral duyarlılığa açmaktadır. Endometriotik lezyonların büyümesiyle birlikte nöroangiogenesis bu lezyonlarda sinir liflerini ve lezyonun invazyonunu arttırıcı etki ortaya çıkarmaktadır. Derin infiltratifendometriotiknodullerdesinir lifleri peritoneal lezyonlara göre çok fazladır. Ayrıca endometriotik lezyon ve adezyonların pelvik sinirlere baskı yapması kronik pelvik ağrıya katkı sağlamaktadır. Endometriosizli hastalarda lezyonlardaki artmış sensöri sinir lifleri artmış ağrı duyarlılığı(hiperaljezi) ve allodiniye(normalde ağrı oluşturmayan uyaranların ağrı oluşturması) yol açmaktadır. Aslında ağrıda temel mekanizma lezyonda yer alan sensöri liflerde anti-nosiseptif ve pro-nosiseptifion kanallarının denge durumuna bağlı olup endometriozisli hastalarda denge pronosiseptif yönündedir.Endometriotik lezyonlarda artmış nosiseptif ve sempatik aktivite, azalmış parasempatik uyarı artmış ağrıya neden olmaktadır. Aslında bu durum; fibromiyalgi, interstisyel mesane, irritable barsak hastalıkları ve gastroözofagialreflu gibi pek çok hastalıkta aynıdır.Endometriotik lezyon biyopsilerinde;lezyon ve çevresinde sempatik sinirlerle kıyaslandığında sensöri liflerde artış vardır. Geleneksel hormon tedavileri oral kontrasepitfler ve progestagenler lezyonda yer alan bu sensöri lifleri azaltarak ağrıyı azaltıcı etki ortaya çıkarmaktadırlar. Endometriotik lezyonlardaki estrojen alfa reseptör yoğunluğu orta-ağır dismenore ve derin disparanü ile ilişkili bulunmuştur.Ayrıca estrojenin GPR 30 reseptörleride ağrı ile yakın ilişkili olup yeni terapotik önlemlerde yakın gelecekte yer alması mümkün görünmektedir.
Nörojenikenflamasyon
Önceki paragrafta bahsettiğim gibi endometriotik lezyonlar pronosiseptif özelliğe sahiptir.Lezyonlardaki ROS, PGE2, ve asidifikasyon direkt sensörü lifleri uyarıcı etki yapar. Lezyondaki sensörü liflerin uyarılması sinirlerin terminal uçlarından daha da proenflamatuar modülatörleri açığa çıkarır. Bu modülatörlerin başlıcalarısubstansP, CGRP,VIP venöropepit Y’dir.Sensöri liflerin aktivasyonu o bölgeye mast hücre ve makrofajrecruitmini ile sonuçlanırve TNFalfa, NFG, PGE2,IL1beta açığa çıkarır ki bu durum sinir uçlarındaki uyarılmayı daha da arttırır ve kronik nörojenikinflamatuar kondisyon ortaya çıkar. Kronik ağrılı; astım, artrit, instersistisyel sistit, IBS, ulseratif kolit ve Chron gibi pek çok hastalıkta mekanizma birebir aynıdır.
Periferiksensitizasyon(duyarlılık)
Kronik pelvik ağrıda; periferik sinirlerdeki nöroplastisite,yapısal, sinaptik yada intrinsikdeğişkliklerle çok duyarlı hale gelmektedir.Öncesinde bahsedildiği gibi lezuondakienflmasyonunsensöri liflerde uyarıya yol açması ve takiben sinirlerden salınan nöromediatörleirnenflmasyonu daha da arttırması enflamasyon ve nöranal uyarı arasında kronik-loop oluşturmakta ve bu durum hiperaljezi, alodini ve kronik pelvik ağrı ile sonuçlanmaktadır. Yapılan çalışmalarda peritoneal sıvı enflamatuarmediatörlerden TNF alfa ile ağrı skoru arasında doğrudan ilişki saptanmıştır. Ayrıca artmış TNF alfa kolondaki sensöri sinirleri uyarıcı etki yaparak iiritable barsak sendromu olan hastalarda ağrıyı dahada arttırıcı etki ortaya çıkarmıştır. Daha önce bahsettiğim nosiseptifion kanalı TRPV1 kronik enflamatuar kondisyonlarda çok önemli yer tutmaktadır. Endometriosizlirat modeli çalışmalarında TRPV1 endometriotik lezyonlarda, derin infiltrafifendometriozisdeve medullaspinalisdorsalganlionda yüksek olarak saptanmış ve ağrı skoru ile ilişkili bulunmuştur.Bu hastalarda artmış TRPV1 düzeyleri periferiksensitizasyonla doğrudan ilişkili bulunmuştur. Son çalışmlarad hayatın erken dönemlerinde maruz kalınan kronik stresin daha sonra kronik pelvik ağrıya katkıda bulunduğu ve yaşanan akut stresler ile bu duurmunkötüşeldiği ifade edilmiştir.
Central sensitizasyon(duyarlılık)
Periferik sinirlerdeki artmış eksitabilite ve uzamış uyarı durumu bir süre sonra ağrının regüle edildiği santral sinir sistemi bölgelerinde değişikliklere neden olmaktadır. Bu durum periferik uyaranın olmadığı zamanlarda da ağrı algılanmasına yol açmaktadır. Bu durum kronik ağrılı IBS, artrit, interstisyel sistit gibi diğer hastalıklarda gözlemlenmektedir.Santral sensitizasyon, hafıza oluşumundaki gibi ağrı proçesinin işlenmesinde uzun dönem değişiklikler ile sonuçlanmaktadır. Sonuçta ağrıya yol açan faktörler ortadan kaldırılmış olsa bile santral sensitizasyon nedeni ile ağrı algılanma süreci devamlılık kazanmaktadır.Nöroimaginal çalışmalarda endometriozisli hastalarda ağrı proçesinin işlendiği prefrantal korteks, talamus,insulagibi bölgelerde gri madde volümünde azalma ve sürekli aktivasyon saptanmıştır.Endometriotik lezyonlardaki sensörü sinirlerin aşırı aktivasyonu ağrının medullaspinalisdorsalganlionlar üzerinden santral sinir sistemine sürekli aktarılması(prefrontal korteks, hipokampus, talamus, cingula) ve santral sinir sistemininde ağrı konusunda duyarlanmasında temel mekanizmayı teşkil etmektedir. Periferikafferentlerdenmedullaspinalis üzerinden santral sinir sistemine sürekli ağrı sinyalinin gelmesi bir süre sonra beyinde ağrının işlendiği bölgelerde(daha önce bahsettiğim bölgeler) ağrı üzerindeki inhibitör mekanizmaları zayıflatmakta ve tam anlamıyla santral duyarlanma ortaya çıkmaktadır.Siklik enflamasyonmenstruasyon dönemindeki ağrıyı daha arttırmakta ve bir süre sonra hastalarda non-siklik kronik pelvik ağrı ortaya çıkmaktadır.
Tablo 2.
Cross-organ sensitizasyon (duyarlılık)
Endometriozisli hastalarda comorbit olarak fibromiyalji, migren, IBS, interstisyel sistit gibi kondisyonların bir arada olma olasılığı atmıştır. Bu fenomen cross-organ sensitizasyonu neticesinde ortaya çıkar. Hastalıklı bölgeden ortaya çıkan artmış nosiseptif uyaranın sağlıklı komşu organ innervasyonu ile yakın ilişki göstermesi sonucunda yansıma ağrısı olarak ortaya çıkmaktadır. Eksperimental deneyimlere göre pelvik patolojilerde birçok kolon, vajına, mesane, uterusgibi pek çok kombinasyon ortaya çıkabilir. Örneğin, uterinenflamasyon, kolon ve mesanedeenflamasyon uyarısı ortaya çıkarabilir ya da mesane enflamasyonuuterinkontraktiliye neden olabilir. Endometriozisli hastalarda da kronik peritonealenflamasyona bağlı artmış bir santral duyarlılık söz konusudur. İç organlardan gelen viseralafferent sinirler medullaspinalistedorsalganglionlamina 1ve 2 düzeyinde birleşirler. Bu bölgedeki yakın komşuluk ilişkileri nedeni ile bir viseral organda gelen afferent uyarılar birleşme bölgesinde yakın komşulukta yer alan diğer afferent lifleri de(dichotomizingafferent)uyarabilir ve bu durumcross-organ sensitizasyonu ile sonuçlanır. Viseral organlardan ortaya çıkan generalizehipersensitivitedecross-organ sensitizasyonun bir parçasıdır.Genital üreme sistemi splanik, pelvik, pudendal ve otonom sinir sistemi inervasyonuna sahiptir. Dolasıyla da çok sayıda farklı viseralafferentlerinspinaldorsalganglionda yakın komşuluk ilişkisi içinde bulunmaları cross-organ sesnitizasyonunun önemli bir parçasını oluşturmaktadır(Tablo 2-3).
Tablo 3
Güncel tedaviler
Endometriozisli hastaların %60 ı kronik pelvik ağrılıdır. Ya da bir diğer ifade ile kronik pelvik ağrısı olan hastaların %87 sinde endometriosis vardır. Güncel tedavi olanakları ile 6 aylık tedavilerde hastaların %40-70 inde ağrıda iyileşme saptanmaktdır. Geleneksel hormonaltedaviler olan GnrH analogları, aromatazinibitörleri, progestagenlerve oral kontraseptiflerile ağrı baskılanabilmektedir.Ancak tedavi bırakıldığında mesntruasyon ile birlikte ağrı tekrar ortaya çıkmaktadır. Non-hormonaltedaviler NSAID ve opiodlerenflamasyonu azaltarak ağrıyı maskeleyici etki yaparlar. NSAID kullanımının etkinliği kısıtlıdır. Opioidler etkili olmakla birlikte uzun dönem kullanımları kısıtlıdır. Hastaların %20-28 i cerrahiye nonresponsivdir. Cerrahi olarak derin infiltratif lezyonların alınması zaman zaman ağrıyı azaltabilir ancak cerrahinin morbitidesi yüksektir. Cerrahi+kombine terapiler ile birlikte bile ağrının tam eradikasyonu pek mümkün olmayabilir. Hastalara kişisel tedavi planlamaları önemlidir. Progestagenler ile birlikte aromataz inhibitör kullanımlarında çok iyi sonuçlar alınabilmektedir.
Gelecek tedavi modellemeleri
Endometriozis; estrojen bağımlı kronik enflamatuar bir hastalıktır. Cerrahi dışı tedaviler planlanırken amaç estrojen etkisini ortadan kaldırmaya yöneliktir. Ancak zaman içinde anti-enflamatuar yada hormonal tedaviler ile endometriosizebağlı kronikpelvik ağrının tamamen ortadan kaldırılmasının pek mümkün olmadığı ortaya çıkmıştır.Ağrının nöronalion kanalı düzeyinde modüle edilmesi,cross-organ sensitizasyonununda ortadakaldırılması açısından non-hormonal yeni bir hedef noktadır.Bu tedavi düşüncesi nöroangiogensizide ortadan kaldırabilir. Rat model çalışmaları bu düşünceyi destekler niteliktedir.Rat modellemelerinde elde edilen bir diğer durum; estrojen reseptör blokerlerininkullanımıdırki ağrıyı %80 azaltmıştır.Ayrıca bradikinin reseptör 2 antagonistleride etkili bulunmuştur. Diğer çalışmalarda da GPR 30 (bir diğer estrojen reseptörü) antagonistleri ile hiperalgeji ortadan kaldırılmıştır.Cannabinoid reseptör antagonisteride gelecek tedavi planlamaları içindedir.Yakın zaman yapılan çalışmalarda prüvatdehidrogenaz inhibitörü olan dikloroasetatve guanilatsiklaz uygulamaları da etkili bulunmuştur. Yine gelecek tedavi planlamaları içinde sitokin bloke edici ajanlarında yer aldığını ifade edelim.
Sonuç
Güncel bilimsel veriler doğrultusunda endometriozis ve ağrı ile ilgili bilgileri paylaşmaya çalıştım. Konu aslında çok daha uzun ve derin olup kadın yaşamında, menopoza kadar olan süreçte ağrı açısından çok önemli bir yere sahiptir. Rutin pratiğimizde de ergenlikten itibaren doğurganlığını tamamlamış hastalarımızda bile bu ağrıyla baş etmeye çalışıyoruz. Pratikte oral kontraseptifler(doğum kontrol hapları)sıkça tercih edilmekle birlikte bu hapların içinde yer alan çok daha etkili sentetik estrojenler nedeni ile hastalığın seyrini uzun dönemde kötüleştirme ihtimalinden de bahsetmek gerekir. Endometriosiz ağrı tedavisinde ön planda progestagen tedavileri tercih edilmeli ve hastaların durumlarına göre NSAI, GnRHagonist-antagonist vearomataz inhibitörleri ile kombine tedaviler uygulanmalıdır. Kombine tedaviler daha uzun soluklu, yan etki profili açısından güvenli bir durum sağlamaktadır. Özellikle cerrahi sonrası nüksendometrioma-çikolata kist- hastalarında yada derin ilfiltratifendometriozisli kronik pelvik ağrılı hastalarda progesteron içerikli rahim içi araç ile kombine aromataz inhibitör kullanımı ile çok iyi sonuçlar almak mümkündür.Dirençli ağrısı olan premenopozal hastalarda noretindron asetat 2.5-5 mg/gün ve aromataz inhibitörleri ile iyi sonuçlar alınabilir. Progestagen tedavilerinde hastadan hastaya farklı yanıtlar alınmasının nedeni endometriotik lezyonlardaki progesteron reseptör düzeylerindeki azlık ve farklılıktan kaynaklanır.Endometriotik lezyonlardaki estrojenik beta reseptör hakimiyeti ise epigenetik mekanizmalar ile ilgilidir(Tablo 3 e bakınız).
(Tablo 3)
Endometriotik lezyonlarda estrojen beta reseptör hakimiyeti progesteron reseptör ekspresyonunda azalmaya neden olmaktadır. Sonuçta; endometriozisli hastalarda kronik pelvik ağrı çoklu mekanizmalar üzerinden ortaya çıkmakta ve bu durum hastadan hastaya farklılık gösterebilmektedir. Bu makalede açıklamaya çalıştığım 5 farklı mekanizma iç içe geçmiş patofizyolojik durumlar olup hangi hastada hangi mekanizmanın ön planda olduğu bilinemez. Tedavi modalitellerinde hastadan hastaya farklı sonuçlar ortaya çıkmasının nedeni altta yatan çoklu mekanizmalar ile ilgili görünmektedir. Ayrıca mevcut tıbbi kriterlere göre yapılan endometriozisevreleme sistemi ile ağrı arasında doğrusal korelasyon yoktur. Tedavi modalitelerindetüm amaç estrojen etkisini azaltmaya yada ortadan kaldırmaya yönelik olmalıdır.İnsan çalışmalarında omega 3 ve alfa lipoik asit endometriozise bağlı ağrıyı azaltıcı etki yapmıştır. Definitifcerrahi(rahim ve yumurtalıkların alınması)sonrasında bile hastaların ağrısını tamamen geçmeyeceği akılda tutulmalıdır. Bunun nedeni şu anki bilgilerimize göre; bu hastalarda ortaya çıkan cross-organsensitizasyonu, santral sensitizasyon(duyarlanma) ve peritoenal (karın içi)yüzeylerde artmiş sinir yapılarıdır. Gelecek tedavi modaliteleri çok daha etkili ve basit tedavi şekillleri ortaya çıkarabilir görünmektedir.
Sağlıklı günler dilerim,
Doç.Dr.Cemil Kaya
Haziran 2022
